【五分钟讲实验】神经系统等疾病的“铁死亡”研究思路和机制

1. 神经退行性疾病

大量证据表明，许多神经退行性疾病的特征是局部铁在中枢神经系统和/或周围神经系统的特定区域积累。这种积累通常是由细胞铁的重新分布引起的，并可能导致铁催化的芬顿化学。

研究表明，铁的积累和脂质过氧化与各种神经系统疾病的发展有关，并伴有GSH和GPX4水平的降低。

① 阿尔茨海默病（AD）：常见的以认知障碍为特征的神经退行性疾病，海马体中的铁水平显着升高，在AD患者中严重受损。脑组织中铁稳态的异常会诱导脑细胞中ROS的大量产生，最终对敏感的亚细胞结构造成灾难性的氧化损伤。在小鼠中，GPX4敲低导致年龄依赖性神经退行性变化和神经元丢失，维生素E（一种铁死亡抑制剂）的饮食缺乏会加剧这种情况。抑制神经元中的铁死亡可有效改善AD的预后。

② 帕金森病（PD）：主要病理生理学特征是黑质致密性中多巴胺能神经元的变性，其中铁含量丰富。DFO可缓解氧化应激损伤，增加多巴胺活性，从而改善运动神经系统症状，抑制运动功能恶化。DFO对早期PD患者的神经元有一定的保护作用。

③ 亨廷顿舞蹈症（HD）：一种进行性神经退行性疾病，铁的持续积累以及谷氨酸和谷胱甘肽水平异常是亨廷顿舞蹈症的典型病理特征。亨廷顿舞蹈症患者血浆GSH含量通常较低，红细胞GPX活性降低，与铁死亡密切相关。使用Fer-1和铁螯合剂对神经元也有很好的保护作用。

④ 肌萎缩侧索硬化症（ALS）：一种影响大脑皮层、脊髓和脑干运动神经元的神经退行性疾病。在ALS的病变区域可以检测到脊髓中大量的铁蓄积。研究表明，ALS患者红细胞脂质过氧化水平升高，GSH水平降低，而GSH水平的降低反过来又加剧了ALS运动神经元的变性。

⑤ Friedreich共济失调（FRDA）：一种常染色体隐性遗传性神经退行性疾病。FRDA基因中GAA三核苷酸的扩增与铁在线粒体中的积累密切相关。FRDA神经元中脂质过氧化物和ROS水平的增加以及GSH含量的降低增加了对氧化剂的敏感性，表明FRDA可能与铁死亡密切相关。

⑥ 脑室周围白质软化症（PVL）：此类疾病与少突胶质细胞损伤有关。一项研究发现，Fer-1通过增加少突胶质细胞中的GSH水平来抑制铁死亡的发生，从而为PVL的治疗提供了有效的手段。

2. 中风

① 缺血性卒中：占卒中的80%。严重缺血和缺氧性脑损伤后，基底神经节、丘脑、脑室周围和皮质下白质区域的铁沉积增加。研究表明，在缺血性脑卒中的小鼠模型中，神经元中GSH水平显著降低，脂质过氧化程度增强，GPX活性降低。此外，使用铁死亡抑制剂可显著改善缺血性脑卒中患者的预后。

② 出血性卒中：N-乙酰半胱氨酸（NAC）通过中和花生四烯酸依赖性ALOX5活性产生的有毒脂质来抑制血红素诱导的脑细胞铁死亡。脑出血后早期应用NAC可降低神经元死亡率，有效改善患者预后。

脑出血后24h脑组织中GPX4水平显著降低，而增加GPX4水平可显著降低脑出血后神经元功能障碍、脑水肿、血脑屏障损伤、氧化应激和炎症损伤，且铁死亡抑制剂Fer-1的应用也显著降低了脑出血后继发性脑损伤的程度。

3. 创伤性脑损伤（TBI）

TBI的进化伴随着铁积累、铁代谢紊乱、铁死亡相关基因上调、GPX活性降低和ROS积累等生物学过程。铁死亡抑制剂Fer-1的应用可显著减少铁沉积、神经元变性和损伤，改善患者预后，为靶向铁死亡的TBI治疗提供实验依据。

1. 铁死亡和急性肾损伤（AKI）

铁死亡与肾小管中的坏死性凋亡抑制复合物无关，特别是具有死亡结构域的Fas相关蛋白和caspase-8，它们是自发性坏死性凋亡的重要标志物。

在肾毒性叶酸诱导的急性肾损伤（AKI）小鼠模型中，铁死亡是肾小管细胞的主要死亡途径，应用Fer-1可有效改善肾功能。此外，HO-1在抑制肾近端小管细胞铁死亡中也起着重要作用。综上，通过抑制铁死亡的发生，可以有效提高AKI的治疗效果。

2. 铁死亡和缺血再灌注损伤

铁是IRI的潜在治疗靶点，相关研究证明阻断铁死亡可降低心肌病中心肌I/R损伤的严重程度。

抑制谷氨酰胺分解参与 NADPH-GSH-GPx4 通路，可通过阻断铁死亡来减弱心脏 IRI。

上图说明了缺血/再灌注中铁、ROS 和铁死亡之间的关系，其中铁死亡可能是铁输出受损诱导的累积 ROS 的结果。铁螯合剂、抗氧化剂和铁死亡抑制剂可防止毒性反应。

3. 其他疾病

① ART治疗可显著降低肝损伤程度，抑制肝纤维化小鼠纤维化瘢痕的形成，其中肝细胞中出现铁死亡的形态特征。

② 胰岛在体外确实易发生铁死亡。铁死亡的诱导导致胰岛功能受损，而铁死亡抑制剂可恢复胰岛功能。这为人胰岛移植和治疗1型糖尿病提供了实验依据。

③ 研究发现铁死亡在疾病（如急性髓系白血病84、年龄相关性黄斑变性（AMD）、牛皮癣和溶血性疾病）进展中起调节作用

④ 铁死亡与炎症的：研究发现，GPX4激活抑制脂质过氧化介导的炎症反应中花生四烯酸（AA）和核因子-κB（NF-κB）通路的激活，从而降低细胞中的ROS水平并抑制铁死亡。

参考文献：

1.Ferroptosis: mechanisms and links with diseases.Hong-fa Yan, Ting Zou, Qing-zhang Tuo, Shuo Xu, Hua Li, Abdel Ali Belaidi& Peng Lei .Signal Transduction and Targeted Therapy volume 6, Article number: 49 (2021) .

2.Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease.Jiang X, Stockwell BR, Conrad M.Nature reviews. Molecular Cell Biology, 25 Jan 2021, 22(4):266-282.

3.Ferroptosis: past, present and future.Jie Li, Feng Cao, He-liang Yin, Zi-jian Huang, Zhi-tao Lin,Ning Mao, Bei Sun & Gang Wang.Cell Death & Disease volume 11, Article number: 88 (2020).

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