时间：2020-12-02浏览次数：6578
宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤，其发生发展与高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关。动物模型是研究宫颈癌发病机制、药物筛选及治疗策略的重要工具。以下是不同造模方法、相关机制通路、关键蛋白及其临床研究关联的详细阐述：
一、化学诱导模型
1. 造模方法
致癌剂：使用化学致癌剂如7,12-二甲基苯并蒽（DMBA）或甲基胆蒽（MCA）局部涂抹宫颈或阴道黏膜，诱导上皮细胞恶性转化。
特点：操作简单，但致癌周期长（需数月至1年），模型异质性高，与HPV感染无关。
2. 机制通路与关键蛋白
PI3K/AKT/mTOR通路：化学致癌剂导致DNA损伤后激活PI3K/AKT通路，促进细胞增殖并抑制凋亡。
关键蛋白：AKT、mTOR、PTEN（抑癌基因失活）。
炎症相关通路：NF-κB和STAT3持续激活，驱动慢性炎症向癌变转化。
关键蛋白：IL-6、COX-2、TNF-α。
3. 临床研究关联
PI3K抑制剂（如Alpelisib）和mTOR抑制剂（如依维莫司）已在临床试验中用于治疗复发宫颈癌（NCT04895449）。
COX-2抑制剂（如塞来昔布）被研究用于化学预防或辅助治疗。
二、HPV转基因模型
1. 造模方法
基因工程小鼠：通过基因编辑技术（如Cre-loxP系统）将HPV的致癌基因E6/E7导入小鼠宫颈上皮细胞，模拟HPV持续感染。
常用品系：K14-HPV16/E7转基因小鼠（HPV16亚型为主）。
2. 机制通路与关键蛋白
E6/E7致癌机制：
E6蛋白：通过泛素化降解p53蛋白，抑制细胞凋亡。
E7蛋白：结合并降解视网膜母细胞瘤蛋白（pRb），解除细胞周期G1/S期阻滞。
端粒酶激活：E6通过激活hTERT（端粒酶逆转录酶）促进细胞永生化。
免疫逃逸：E7抑制干扰素信号通路（如IRF-1），降低抗病毒免疫应答。
3. 临床研究关联
HPV疫苗（如Gardasil 9）的研发基于E6/E7抗原表位设计，临床试验显示可预防HPV感染及癌前病变。
靶向E6/E7的治疗：如RNA干扰（siRNA）、治疗性疫苗（如VGX-3100，III期临床试验NCT03185013）正在开发中。
三、移植模型（异种移植与PDX模型）
1. 造模方法
细胞系移植：将人宫颈癌细胞系（如HeLa、SiHa、CaSki）接种至免疫缺陷小鼠（如裸鼠、NSG小鼠）皮下或原位（宫颈部位）。
PDX模型（Patient-Derived Xenograft）：将患者宫颈癌组织直接移植至小鼠，保留肿瘤异质性和微环境。
2. 机制通路与关键蛋白
HPV依赖性通路：HPV阳性细胞系（如SiHa）依赖E6/E7维持恶性表型。
EGFR/MAPK通路：在HPV阴性模型中（如C33A），EGFR过表达驱动增殖。
免疫微环境：PDX模型中可见PD-L1高表达，与T细胞浸润抑制相关。
3. 临床研究关联
抗PD-1/PD-L1抗体（如帕博利珠单抗）在PD-L1阳性宫颈癌患者中显示疗效（KEYNOTE-158试验）。
EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）联合化疗的II期临床试验（NCT00357682）显示部分缓解。
四、病毒-化学协同诱导模型
1. 造模方法
联合HPV假病毒（如HPV16伪病毒）感染与化学致癌剂（DMBA）处理，加速癌变进程。
2. 机制通路与关键蛋白
协同致癌作用：HPV E6/E7破坏DNA修复机制（如抑制p53），化学致癌剂加重基因组不稳定性。
Wnt/β-catenin通路：β-catenin核转位促进上皮间质转化（EMT），驱动侵袭转移。
3. 临床研究关联
Wnt抑制剂（如PRI-724）在早期临床试验中探索其对转移性宫颈癌的作用。
五、免疫缺陷模型（人源化小鼠）
1. 造模方法
构建人源化免疫系统小鼠（如人CD34+造血干细胞移植至NSG小鼠），再接种HPV阳性肿瘤，研究免疫治疗响应。
2. 机制通路与关键蛋白
免疫检查点分子：PD-1/PD-L1、CTLA-4在肿瘤微环境中高表达。
T细胞耗竭标志物：TIM-3、LAG-3。
3. 临床研究关联
双免疫检查点抑制剂（如PD-1+CTLA-4联合）在晚期宫颈癌中开展试验（NCT03495882）。
总结与比较
未来研究方向
基因编辑技术：CRISPR-Cas9构建HPV整合位点特异性模型。
类器官模型：结合宫颈癌类器官与免疫细胞共培养，模拟肿瘤微环境。
多组学整合：通过单细胞测序揭示不同模型中肿瘤进化轨迹。
通过上述模型的机制研究与临床转化，可推动宫颈癌精准治疗策略的发展，如联合靶向治疗、免疫治疗及表观遗传调控（如HDAC抑制剂）的应用。
需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）
