II型糖尿病动物模型

Ⅱ型糖尿病（T2DM）是一种以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损为特征的代谢性疾病。在基础研究和药物开发中，构建稳定可靠的大小鼠模型是研究其发病机制和干预手段的关键。

II型糖尿病（T2DM）的动物模型构建需模拟其核心病理特征：胰岛素抵抗（IR）和胰岛β细胞功能障碍。以下从造模方法、分子机制、关键蛋白及临床研究四部分系统阐述。

一、自发性模型

1. ob/ob小鼠（瘦素缺陷型）

造模机制：Leptin基因突变导致瘦素缺乏，引发下丘脑摄食中枢失调→过度摄食→肥胖→胰岛素抵抗。

关键通路：

瘦素信号通路：JAK2/STAT3磷酸化受阻，促炎因子（TNF-α、IL-6）分泌↑。

AMPK通路：能量代谢失衡，骨骼肌葡萄糖摄取↓。

PI3K/Akt通路：胰岛素信号传导障碍，GLUT4转位受阻。

关键蛋白：Leptin、IRS-1、GLUT4、SOCS3（负调控因子）。

临床关联：用于GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）的疗效验证，模拟肥胖相关T2DM患者代谢改善机制。

2. db/db小鼠（瘦素受体缺陷型）

机制特点：Leptin受体缺陷→瘦素抵抗→更严重的IR和β细胞凋亡（Bax/Bcl-2失衡）。

关键通路：

内质网应激：CHOP激活→β细胞凋亡。

NF-κB通路：慢性炎症加重IR。

关键蛋白：PERK、IRE1α、XBP1（内质网应激标记物）。

临床研究：SGLT2抑制剂（如恩格列净）在此模型中显示肾脏保护作用，与临床糖尿病肾病研究一致。

二、饮食诱导模型

1. 高脂饮食（HFD）模型

造模方法：60%脂肪供能饮食喂养8-12周。

机制通路：

脂毒性：FFAs通过TLR4激活→JNK/NF-κB通路→IRS-1 Ser307磷酸化→IR。

氧化应激：ROS↑→Nrf2/Keap1失衡→线粒体功能障碍。

关键蛋白：SREBP-1c（脂合成调控）、PPARγ（脂肪分化）、UCP2（能量解偶联）。

临床关联：模拟代谢综合征患者，用于研究二甲双胍改善肝糖异生的机制（AMPK激活）。

2. 高糖高脂联合模型

特点：加速β细胞去分化（FoxO1异常核转位）。

通路：

mTORC1通路：营养过剩→β细胞自噬抑制→功能衰竭。

临床研究：阿卡波糖（α-葡萄糖苷酶抑制剂）在此模型中延缓糖尿病进展，支持其在餐后血糖控制中的应用。

三、化学诱导模型

1. 链脲佐菌素（STZ）模型

造模优化：低剂量多次注射（30-40 mg/kg×5天）联合HFD，选择性破坏β细胞。

机制：STZ通过GLUT2进入β细胞→DNA烷基化→PARP过度激活→NAD+耗竭→细胞死亡。

关键蛋白：GLUT2、PARP-1、PDX-1（β细胞分化标记）。

临床关联：用于DPP-4抑制剂（如西格列汀）研究，验证其促进β细胞再生的潜力。

四、基因编辑模型

1. KK-Ay小鼠

基因背景：Agouti黄色基因过表达→中枢食欲失控+外周脂肪沉积。

通路：

PI3K/Akt/mTOR：骨骼肌糖原合成↓。

临床研究：PPARγ激动剂（如罗格列酮）在此模型中改善IR，但临床心血管风险提示需个体化用药。

2. β细胞特异性敲除模型（如IRS2⁻/⁻）

机制：IRS2缺失→PI3K/Akt信号中断→β细胞增殖能力丧失。

应用：用于GIP/GLP-1双受体激动剂（如Tirzepatide）的机制研究，证实其促进β细胞存活作用。

五、新兴模型

1. 肠道菌群失调模型

造模方法：抗生素处理+高脂饮食，或粪菌移植（来自T2DM患者）。

机制：SCFAs生成↓→肠屏障破坏→LPS入血→TLR4/MyD88通路激活→系统性炎症。

关键蛋白：GPR41/43（SCFAs受体）、ZO-1（紧密连接蛋白）。

临床关联：益生菌（如双歧杆菌）干预研究，部分临床试验显示HbA1c小幅降低。

六、模型选择与临床转化

药物开发：

GLP-1类似物：在db/db小鼠中减少β细胞凋亡→临床证实心血管获益。

SGLT2抑制剂：在ZDF大鼠中改善肾小球高滤过→临床降低心肾事件风险。

机制探索：

炎症靶点：TNF-α抑制剂在动物模型有效，但临床疗效有限，提示物种差异。

β细胞再生：Neurogenin3过表达在模型中有促分化作用，但临床转化尚需突破。

总结表：模型与临床对应

通过合理选择模型，可精准解析T2DM分子机制并加速药物研发。未来趋势包括多因素模型（如高龄+HFD+基因编辑）及类器官-动物模型联用，以更贴近人类疾病异质性。

需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）