肺间质纤维化动物模型

肺间质纤维化（Pulmonary Fibrosis, PF）是一种以肺间质炎症和胶原沉积为特征的慢性疾病，动物模型是研究其发病机制和药物开发的重要工具。以下从造模方法、机制通路、关键蛋白及临床转化研究四个方面详细阐述。

一、常用动物模型造模方法及机制

博来霉素（Bleomycin）诱导模型

• 方法：气管内注射或雾化吸入博来霉素（啮齿类常用）。

• 机制：

• 博来霉素通过诱导DNA链断裂和自由基生成，触发肺泡上皮细胞（AECs）损伤。

• 损伤后释放促炎因子（如IL-1β、TNF-α），激活TGF-β/Smad通路，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化（EMT/MEndT）。

• 胶原过度沉积，形成纤维化病灶（3-4周达峰，后期可能部分逆转）。

无机粉尘诱导模型（石棉/二氧化硅）

• 方法：气管内滴注石棉或二氧化硅颗粒。

• 机制：颗粒被巨噬细胞吞噬后激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β和TNF-α。

• 通过TLR4/NF-κB通路增强炎症反应，上调TGF-β1表达，促进胶原合成。

• 长期暴露导致慢性纤维化（更接近职业性肺病模型）。

辐射诱导模型

• 方法：胸部局部照射（单次高剂量，如15-20 Gy）。

• 机制：

• 辐射产生活性氧（ROS），直接损伤AECs和内皮细胞。

• 激活Wnt/β-catenin通路和TGF-β1信号，抑制上皮修复，促进纤维化。

• 慢性进展（数月至数年），模拟特发性肺纤维化（IPF）。

转基因动物模型

• 方法：

• TGF-β1过表达：诱导持续纤维化。

• SP-C突变（如SP-C^Δexon4）：导致肺泡Ⅱ型上皮细胞（AT2）内质网应激。

• 机制：基因异常直接激活纤维化通路（如ERS/UPR、EMT），模拟遗传性PF。

二、核心信号通路与关键蛋白

TGF-β/Smad通路

• 关键蛋白：TGF-β1、Smad2/3、Smad7（抑制因子）。

• 作用：促进成纤维细胞增殖、EMT及胶原合成。临床药物（如吡非尼酮）靶向抑制此通路。

Wnt/β-catenin通路

• 关键蛋白：Wnt3a、β-catenin、GSK-3β。

• 作用：抑制肺泡上皮再生，促进成纤维细胞活化。抑制剂（如ICG-001）在临床试验中。

PI3K/Akt/mTOR通路

• 关键蛋白：PI3K、Akt、mTOR。

• 作用：调控细胞存活、自噬和胶原代谢。雷帕霉素（mTOR抑制剂）在动物模型中显示抗纤维化效果。

MAPK通路（ERK/JNK/p38）

• 关键蛋白：ERK1/2、JNK、p38 MAPK。

• 作用：介导炎症和纤维化信号传导，尼达尼布部分通过抑制MAPK起效。

氧化应激与炎症小体

• 关键蛋白：NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β。

• 作用：驱动炎症向纤维化转化，靶向NLRP3的抑制剂（如MCC950）处于临床前研究。

三、纤维化相关标志性蛋白

四、临床转化研究进展

靶向TGF-β通路

• 吡非尼酮：抑制TGF-β1合成，降低胶原沉积（已获批用于IPF）。

• 抗TGF-β单抗（如GC1008）：临床试验显示部分患者肺功能改善。

抗炎症小体治疗

• Anakinra（IL-1受体拮抗剂）：针对NLRP3炎症小体下游，正在II期试验中。

抗纤维化多靶点药物

• 尼达尼布：抑制PDGFR、FGFR、VEGFR，减缓肺功能下降（一线治疗药物）。

基因与细胞治疗

• miR-29 mimics：在动物模型中抑制胶原合成，临床试验（NCT02603224）进行中。

• 间充质干细胞（MSCs）：通过旁分泌作用调节免疫和促进修复，多项II期试验评估中。

靶向EMT/MEndT

• 针对Snail/Slug转录因子：临床前研究显示抑制EMT可减轻纤维化。

五、模型总结和未来研究方向

• 模型选择：博来霉素模型适合急性机制研究，转基因模型更适合慢性或遗传性PF。

• 转化瓶颈：动物模型无法完全模拟人类IPF的复杂性（如衰老、环境因素）。

• 未来方向：多组学技术（单细胞测序、空间转录组）助力解析异质性，个体化治疗是趋势。

通过深入理解不同模型的分子机制，结合临床转化研究，有望开发更精准的抗肺纤维化疗法。

需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）