卵巢癌动物模型

人卵巢癌裸鼠移植瘤模型是较为理想的卵巢癌研究载体，在人卵巢癌的病因、发病机制、生物学性状、放射免疫显像诊断、化疗药物的筛选、基因治疗、免疫治疗、抗肿瘤药物的研发等方面都有重要应用。

1. 基因工程模型（Genetically Engineered Models, GEM）

造模方法
通过基因编辑技术（如CRISPR/Cas9、Cre-LoxP系统）在小鼠卵巢中引入致癌突变（如KRAS、BRCA1/2缺失、TP53突变）或过表达促癌基因（如MYC、AKT2）。常见品系包括：

TgMISIIR-TAg小鼠：表达SV40大T抗原，诱导高级别浆液性癌。

Brca1/TP53双敲除小鼠：模拟遗传性卵巢癌（如BRCA突变携带者）。

机制通路及关键蛋白

PI3K/AKT/mTOR通路：PI3K催化亚基（PIK3CA）、AKT、mTOR过度激活，促进细胞增殖和存活。

RAS/MAPK通路：KRAS突变导致RAS/RAF/MEK/ERK级联反应，驱动肿瘤生长。

同源重组修复缺陷（HRD）：BRCA1/2缺失导致DNA修复障碍，与PARP抑制剂敏感性相关。

临床研究应用

PARP抑制剂（奥拉帕利、尼拉帕利）：在BRCA突变模型中验证疗效，推动临床试验及FDA批准。

AKT/mTOR抑制剂（如依维莫司）：用于PI3K通路异常患者的靶向治疗研究。

2. 异种移植模型（Xenograft Models）

造模方法
将人卵巢癌细胞系（如SKOV3、OVCAR3）或患者来源肿瘤组织（PDX）移植到免疫缺陷小鼠（裸鼠、NSG）皮下或卵巢原位。

机制通路及关键蛋白

血管生成通路：VEGF/VEGFR高表达促进肿瘤血管生成。

EGFR/HER2信号：EGFR扩增或HER2过表达驱动增殖（常见于透明细胞癌）。

化疗耐药相关蛋白：ABC转运蛋白（如P-gp）、ALDH1A1（干性标志物）。

临床研究应用

抗血管生成药物（贝伐珠单抗）：在PDX模型中抑制VEGF，支持其联合化疗的临床使用。

EGFR靶向治疗（西妥昔单抗）：用于EGFR阳性患者的探索性试验。

3. 同源移植模型（Syngeneic Models）

造模方法
将小鼠卵巢癌细胞（如ID8细胞）移植至免疫健全小鼠（C57BL/6），保留完整肿瘤微环境。

机制通路及关键蛋白

免疫检查点分子：PD-1/PD-L1、CTLA-4介导免疫逃逸。

细胞因子网络：TGF-β、IL-6促进免疫抑制性TME。

临床研究应用

免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗）：在模型中增强T细胞浸润，推动联合化疗的临床试验。

CAR-T疗法：评估靶向MUC16（CA125）的细胞疗法效果。

4. 化学诱导模型（Chemical Carcinogenesis Models）

造模方法
卵巢局部注射致癌剂（如7,12-二甲基苯蒽，DMBA）或全身暴露于环境毒物（如二噁英）。

机制通路及关键蛋白

氧化应激与DNA损伤：ROS激活NF-κB，促炎因子（COX-2、IL-1β）上调。

凋亡失衡：Bcl-2过表达抑制凋亡，Bax/caspase通路失活。

临床研究应用

抗氧化剂（NAC）或COX-2抑制剂（塞来昔布）：在模型中减少肿瘤发生率，支持化学预防研究。

5. 原位移植模型（Orthotopic Models）

造模方法
将肿瘤细胞直接植入小鼠卵巢包膜下，模拟原位微环境。

机制通路及关键蛋白

转移相关通路：EMT标志物（E-cadherin丢失、N-cadherin上调）。

基质相互作用：整合素β1、MMP2/9介导侵袭。

临床研究应用

抗整合素疗法（Volociximab）：抑制腹膜转移的临床前研究。

MMP抑制剂（Marimastat）：虽因毒性未获批，但为靶向转移提供思路。

模型优缺点对比

卵巢癌动物模型的选择需结合研究目标：基因工程模型适合机制探索，异种移植模型用于药物筛选，同源模型聚焦免疫治疗，化学诱导模型用于预防，原位模型研究转移。临床转化需结合多模型数据，例如PARP抑制剂的成功源于基因工程与异种移植模型的互补验证。未来趋势包括人源化免疫系统模型及类器官-小鼠嵌合体的开发。

需确认的信息

1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）