急性肾衰竭动物模型

急性肾衰竭（Acute Renal Failure，ARF），现在更常用的术语是急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI），是指肾脏功能在短时间内（通常是几天到几周内）突然下降，导致无法维持正常的体液和电解质平衡，以及排泄废物和多余水分的能力。急性肾损伤可以由多种原因引起，包括肾脏血流减少、肾脏直接受损或肾脏排泄途径受阻。

一、缺血再灌注损伤（Ischemia-Reperfusion Injury, IRI）模型

1. 造模方法

手术操作：通过夹闭肾动脉（单侧或双侧）造成缺血（通常30-60分钟），松开后恢复血流（再灌注）。

适用动物：大鼠、小鼠、家兔。

优点：模拟临床肾移植、心脏手术或休克导致的缺血性AKI。

2. 机制通路

氧化应激：再灌注时线粒体产生活性氧（ROS），激活炎症反应。

炎症反应：NLRP3炎症小体激活，释放IL-1β、IL-18；TNF-α/NF-κB通路促进炎症因子表达。

细胞凋亡与坏死：Bax/Bcl-2失衡激活线粒体凋亡通路；RIPK1/RIPK3介导坏死性凋亡（necroptosis）。

3. 关键蛋白

损伤标志：NGAL（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）、KIM-1（肾损伤分子1）。

炎症相关：NLRP3、Caspase-1、HMGB1。

修复相关：HIF-1α（缺氧诱导因子）、VEGF（血管内皮生长因子）。

4. 临床研究

药物靶点：针对NLRP3抑制剂（如MCC950）、ROS清除剂（如N-乙酰半胱氨酸）的临床试验。

生物标志物：NGAL、KIM-1已用于临床早期AKI诊断。

二、肾毒性药物诱导模型（如顺铂、庆大霉素）

1. 造模方法

顺铂模型：单次腹腔注射顺铂（5-10 mg/kg，大鼠），3天后出现肾小管坏死。

庆大霉素模型：连续5天皮下注射庆大霉素（100-200 mg/kg/天）。

优点：模拟化疗药物或抗生素导致的AKI。

2. 机制通路

线粒体损伤：顺铂通过CTR1转运体进入肾小管细胞，抑制线粒体呼吸链复合物，释放细胞色素C。

氧化应激：NOX4（NADPH氧化酶）上调，ROS累积。

凋亡与铁死亡：p53依赖的凋亡通路激活；GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）抑制导致铁死亡。

3. 关键蛋白

毒性靶点：CTR1（铜转运蛋白）、OCT2（有机阳离子转运体）。

抗氧化通路：Nrf2/ARE通路（调控HO-1、SOD）。

死亡信号：Bax、Caspase-3（凋亡）；ACSL4（铁死亡标志）。

4. 临床研究

预防策略：氨磷汀（Amifostine）用于减轻顺铂肾毒性。

靶向治疗：Nrf2激活剂（如巴多索隆）在临床试验中显示保护作用。

三、横纹肌溶解模型（甘油诱导）

1. 造模方法

大鼠后肢肌肉注射50%甘油（8-10 mL/kg），引发肌红蛋白尿性AKI。

优点：模拟挤压伤、剧烈运动或他汀类药物导致的横纹肌溶解。

2. 机制通路

肾小管阻塞：肌红蛋白在酸性尿中形成管型，堵塞肾小管。

氧化损伤：游离铁催化Fenton反应生成ROS。

铁死亡：脂质过氧化积累，GPX4活性下降。

3. 关键蛋白

损伤标志：肌红蛋白、LDH（乳酸脱氢酶）。

铁代谢相关：Ferritin（铁蛋白）、Hepcidin（铁调素）。

抗氧化酶：GPX4、SOD1。

4. 临床研究

液体复苏：临床指南推荐早期碱化尿液以减少管型形成。

铁螯合剂：去铁胺（Deferoxamine）在动物模型中减轻肾损伤。

四、脓毒血症相关AKI模型（LPS或CLP诱导）

1. 造模方法

LPS模型：腹腔注射脂多糖（5-10 mg/kg，小鼠）。

CLP模型（盲肠结扎穿孔术）：手术诱导多器官感染。

优点：模拟脓毒血症导致的AKI（占ICU中AKI病例的50%）。

2. 机制通路

全身炎症：TLR4/MyD88通路激活，释放IL-6、TNF-α。

微循环障碍：内皮细胞损伤导致NO失调，肾血流减少。

细胞焦亡：Gasdermin D介导的焦亡（Pyroptosis）释放IL-1β。

3. 关键蛋白

炎症因子：TLR4、NF-κB、IL-1β。

内皮损伤：ICAM-1（细胞间黏附分子1）、VCAM-1。

焦亡相关：Caspase-1、Gasdermin D。

4. 临床研究

抗炎治疗：抗TNF-α抗体（如英夫利昔单抗）在脓毒症中试验性应用。

血液净化：CRRT（连续性肾脏替代疗法）用于清除炎症因子。

五、转基因动物模型（如p53过表达、Podocin敲除）

1. 造模方法

条件性敲除：肾小管特异性敲除HIF-1α或Keap1（Nrf2抑制剂）。

应用：研究特定基因在AKI中的作用（如自噬、纤维化）。

2. 机制通路

自噬调控：mTOR通路抑制促进自噬保护。

纤维化转化：TGF-β/Smad3通路激活导致慢性化。

3. 关键蛋白

自噬相关：LC3-II、Beclin-1。

纤维化标志：α-SMA、Collagen I。

4. 临床研究

靶向基因治疗：siRNA靶向TGF-β1在临床试验中用于慢性肾病。

模型选择与临床转化要点

总结

不同AKI模型通过特异性机制模拟临床病因，需根据研究目的选择合适模型。未来方向包括开发更贴近人类病理的类器官模型，以及利用多组学技术解析AKI向慢性肾病转化的分子机制。

需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）