类器官全链路解决方案：从PDO构建到药敏检测！

1. 肿瘤精准医疗

① 现有基础：胆道肿瘤（BTC）类器官库实现个体化药敏检测；胶质瘤类器官GlioME保留微环境并指导临床用药（如Vebreltinib治疗MET扩增患者）。

② 创新方向：

耐药克隆进化：在PDOs中梯度诱导耐药，通过单细胞测序追踪肿瘤干细胞亚群演化。

转移机制模拟：利用微流控芯片构建“类器官-血管”共培养模型，研究循环肿瘤细胞（CTC）侵袭行为。

2. 免疫治疗研发

① 现有基础：黑色素瘤类器官保留CD4+/CD8+ T细胞并响应PD-1抗体；肺癌类器官-GLI共培养模型预测免疫治疗响应（R=0.89）。

② 创新方向：

“冷”肿瘤转化：在类器官中共培养癌相关成纤维细胞(CAFs)与调节性T细胞(Treg)，筛选逆转免疫抑制的小分子（如CSF-1R抑制剂）。

双特异性抗体评估：将患者T细胞与PDOs共培养，测试CD3×PD-L1双抗的空间分布效应。

3. 神经与退行性疾病模拟

① 现有基础：帕金森病脑类器官揭示LRRK2突变致TXNIP基因异常；胶质瘤类器官模拟肿瘤-免疫互作。

② 创新方向：

神经环路重建：iPSC来源脑类器官嵌入微电极阵列（MEA），解析电信号传递障碍。

血脑屏障穿透性：构建内皮细胞-星形胶质细胞共培养类器官，评估药物入脑效率。

4. 再生医学与移植

① 现有基础：胰腺类器官分化后INS+细胞增多；肝类器官用于药物肝毒性评估。

② 创新方向：

血管化类器官移植：3D生物打印含人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的胰腺类器官，移植至糖尿病模型肾包膜下。

基因治疗载体测试：在肝类器官中评估腺相关病毒(AAV)载体转导效率及表达时长。

方向一：肿瘤类器官个体化治疗平台

1. 目标：提升临床转化率

2. 方案：PDOs快速药筛：穿刺样本→14天内构建PDOs→高通量ATP检测（≥20种药物）→联合ctDNA验证驱动基因。

3. 耐药机制解析：耐药PDOs单细胞测序→筛选高表达靶点（如MET扩增）。

CRISPR-Cas9敲除验证→PDOX小鼠模型体内药效验证。

4. 输出：临床用药方案 + 耐药靶点数据库。

方向二：免疫治疗响应预测模型

1. 目标：解决“冷肿瘤”免疫治疗耐药

2. 方案：

① GLI共培养系统：肺癌PDOs + 自体外周血单个核细胞(PBMCs)→ 胶-液界面共培养 → 评估PD-1抗体联合IL-2的浸润效率。

② 免疫细胞重编程：筛选特定的效应T细胞亚群（如Effector Memory T cells, Tem, 标志物GNLY+CD44+CD9+）→ 体外扩增 → 回输至类器官评估杀伤效能。

输出：免疫治疗响应评分模型 + T细胞活化标志物Panel。

3. 输出：免疫治疗响应评分模型 + T细胞活化标志物Panel。

方向三：遗传病基因治疗验证

1. 目标：帕金森病机制与治疗

2. 方案：

① 疾病建模：iPSC→G2019S-LRRK2突变脑类器官→单细胞测序鉴定TXNIP通路异常。

② 基因编辑矫正：AAV递送TXNIP抑制剂→电生理检测神经活性恢复。

3. 输出：基因治疗有效性报告 + 神经功能恢复评价体系。

方向四：移植类器官功能优化

1. 目标：实现功能性器官替代

2. 方案：

① 胰腺类器官分化：富集ALDHhi (高醛脱氢酶活性) 细胞群→撤除生长因子→检测胰岛素分泌功能。

② 血管化工程：GelMA水凝胶包裹类器官 + HUVEC共培养 → 移植后评估血管密度、存活率及宿主血糖调控能力。

3. 输出：移植存活率 > 60% + 血糖稳态维持数据。