肺癌动物模型

肺癌是目前全球死亡率最高、发病率居第3位的恶性肿瘤，也是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。我国肺癌发病率和死亡率远高于世界平均水平，其发病和死亡仍呈逐年增长趋势，肺癌的治疗迫切需要开发新的药物制定新的治疗方案，在活体动物模型上阐明药物的作用机制无疑是最佳途径，那么有无适合的肺癌动物模型就成为制约肺癌相关药物临床疗效、转化研究的重要因素。

根据制备方法的不同，肺癌动物模型分为许多类型，按照接种部位不同分为：皮下注射、原位注射、心内注射、颈内动脉注射和尾静脉注射等;按照肿瘤细胞来源不同分为：自发性、诱发性、移植性和动物基因修饰模型等; 其中移植性模型是指将肿瘤组织或细胞移植到实验动物体内所形成的肿瘤动物模型，根据肿瘤细胞或癌组织块的来源不同分为：同种移植模型与异种移植模型。同种移植是指肿瘤细胞类型与宿主动物种属一致，而异种移植是指肿瘤细胞类型与宿主动物种属不一致。此外，按照肺癌转移部位不同分为：肺转移、骨转移、脑转移、淋巴转移模型等。

一、化学诱导模型

1. 乌拉坦（Urethane）诱导模型

造模方法：
通过腹腔注射或口服乌拉坦（剂量1-2 g/kg，多次给药），诱导小鼠肺腺癌，周期约6-12个月。

机制通路：

乌拉坦代谢为环氧乙烷，诱导DNA加合物（如KRAS突变）。

激活 MAPK/ERK通路（RAS-RAF-MEK-ERK级联），促进细胞增殖。

抑制 p53通路，导致基因组不稳定。

关键蛋白：

KRAS（G12D突变）、EGFR（过表达）、p53（失活）。

临床关联：

模拟非小细胞肺癌（NSCLC）中KRAS突变（约30%）及EGFR野生型患者。

用于研究靶向KRAS的药物（如Sotorasib，AMG510）的临床前验证。

2. 烟草特异性亚硝胺（NNK）模型

造模方法：
皮下注射NNK（剂量50-100 mg/kg），诱导肺鳞癌或腺癌，周期3-6个月。

机制通路：

NNK代谢产物结合DNA形成O6-甲基鸟嘌呤，诱导 TP53突变。

激活 PI3K/AKT/mTOR通路，抑制细胞凋亡。

上调 Cyclin D1，促进细胞周期进展。

关键蛋白：

TP53（R273H突变）、PIK3CA（E545K突变）、Cyclin D1。

临床关联：

模拟吸烟相关肺癌（TP53突变占50%以上），用于免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的耐药机制研究。

二、基因工程小鼠模型（GEMMs）

1. 条件性敲除模型（Cre-loxP系统）

常见模型：

KP模型（Kras^G12D/+; Trp53^flox/flox）：通过腺病毒Cre递送，诱导肺腺癌。

EGFR^L858R/T790M：模拟EGFR突变型肺癌。

机制通路：

KRAS突变激活MAPK和PI3K通路，驱动肿瘤增殖。

EGFR突变（如L858R）导致激酶持续活化，激活下游STAT3/5通路。

关键蛋白：

KRAS、EGFR、ALK、ROS1（融合基因）。

临床关联：

KP模型用于免疫治疗联合MEK抑制剂（如Trametinib）的临床前试验。

EGFR突变模型对应奥希替尼（Osimertinib）的耐药机制研究（如MET扩增）。

2. 转基因模型（如CCSP-rtTA/TetO-Kras）

造模方法：
通过四环素调控系统诱导肺上皮细胞特异性表达致癌基因（如Kras^G12D）。

机制通路：

Kras激活 Wnt/β-catenin通路，促进干细胞样表型。

上调 PD-L1，抑制T细胞功能。

关键蛋白：

β-catenin、PD-L1、SOX2（干性标志物）。

临床关联：

用于靶向肿瘤微环境（如抗PD-L1抗体）与化疗联合治疗研究。

三、移植瘤模型

1. 异种移植模型（PDX模型）

造模方法：
将患者肿瘤组织原位移植至免疫缺陷小鼠（如NSG小鼠），保留肿瘤异质性。

机制通路：

保留原发肿瘤的驱动突变（如ALK融合、RET重排）。

模拟肿瘤微环境中的 HGF/c-MET通路 激活。

关键蛋白：

ALK、c-MET、HER2（过表达）。

临床关联：

PDX模型用于个体化药物筛选（如克唑替尼治疗ALK阳性肺癌）。

研究耐药突变（如EGFR T790M/C797S）的进化机制。

2. 原位移植模型（Orthotopic Model）

造模方法：
将肺癌细胞系（如A549、H1975）经气管或胸腔注射至肺实质。

机制通路：

高表达 VEGF 促进血管生成。

激活 NF-κB通路，促进炎症和转移。

关键蛋白：

VEGF、MMP-9（基质金属蛋白酶）、IL-6（炎症因子）。

临床关联：

用于抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）的疗效评估。

研究肿瘤转移机制（如EMT标志物E-cadherin丢失）。

四、模型选择与临床转化关联

模型总结与未来研究方向

肺癌动物模型需结合 分子分型（如EGFR/ALK/ROS1驱动型）和 病理亚型（腺癌/鳞癌）选择。未来趋势包括：

类器官-动物嵌合模型：提高临床预测准确性。

人源化免疫系统模型：研究免疫治疗耐药机制。

多组学整合分析：结合单细胞测序与空间转录组技术解析肿瘤微环境。

通过模型与临床数据的深度整合，可加速肺癌靶向治疗及免疫治疗的转化应用。

需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）