时间：2020-12-25浏览次数：2837
一、常用过敏性哮喘动物模型及造模方法
过敏性哮喘动物模型的核心是模拟人体过敏原暴露后的免疫应答和气道炎症。以下是几种常用模型及其特点：
1. 卵清蛋白（OVA）模型
造模方法：
致敏阶段：腹腔或皮下注射OVA（10-100 μg）与铝佐剂（如氢氧化铝），诱导IgE产生（通常2-3次，间隔7天）。
激发阶段：通过气道雾化吸入OVA（1-5%浓度）持续3-7天，诱发气道炎症和高反应性。
适用动物：小鼠（BALB/c、C57BL/6）、大鼠。
优点：操作简单、成本低、重复性好。
缺点：OVA非人类自然过敏原，与临床相关性较弱。
2. 尘螨（HDM）模型
造模方法：
致敏：鼻内或气道直接滴注尘螨提取物（5-50 μg，含Der p1/Der f1蛋白酶），无需佐剂。
激发：连续5-10天雾化吸入HDM，模拟慢性暴露。
适用动物：小鼠、豚鼠。
优点：更贴近人类自然暴露，诱导Th2炎症和气道重塑。
缺点：造模周期长，成本较高。
3. 真菌（如烟曲霉）模型
造模方法：
致敏：腹腔注射烟曲霉孢子（10^6-10^7）与铝佐剂。
激发：气道雾化孢子或提取物，诱发嗜酸性/中性粒细胞混合炎症。
适用动物：小鼠、大鼠。
应用：模拟重症哮喘或真菌致敏亚型。
4. 其他模型
花粉提取物模型（如桦树花粉）：用于季节性哮喘研究。
化学诱导模型（如甲苯二异氰酸酯，TDI）：模拟职业性哮喘。
二、机制通路与关键蛋白
过敏性哮喘的核心机制是Th2型免疫反应，涉及多种细胞和分子通路：
1. 过敏原识别与抗原呈递
关键细胞：树突状细胞（DCs）、气道上皮细胞。
关键蛋白：
蛋白酶激活受体（PAR-2）：HDM中的Der p1通过激活PAR-2破坏上皮屏障。
模式识别受体（TLR4/MyD88）：调控DCs成熟和Th2极化。
2. Th2细胞分化与细胞因子网络
关键通路：
IL-4/STAT6：IL-4通过STAT6诱导Th2分化，促进GATA3表达。
IL-5：募集和活化嗜酸性粒细胞。
IL-13：诱导黏液分泌和气道高反应性。
关键蛋白：
TSLP：上皮细胞释放，激活DCs和ILC2细胞。
IL-25/IL-33：放大ILC2介导的Th2反应。
3. IgE介导的肥大细胞活化
关键蛋白：
IgE/FcεRI：IgE交联FcεRI触发肥大细胞脱颗粒（组胺、白三烯）。
Tryptase/Chymase：肥大细胞特异性蛋白酶，促进炎症和重塑。
4. 气道重塑机制
关键通路：
TGF-β/Smad：促进成纤维细胞活化，胶原沉积。
MMP-9/TIMP-1失衡：导致基底膜增厚。
关键蛋白：
ADAM33：遗传关联基因，促进平滑肌增生。
VEGF：介导血管增生。
三、关键蛋白与临床研究的转化
基于动物模型发现的靶点，已有多款生物制剂应用于临床：
1. 抗IgE疗法
靶点：IgE（游离IgE及FcεRI结合位点）。
药物：奥马珠单抗（Omalizumab）。
临床证据：减少50%急性加重（INNOVATE试验），适用于中重度过敏性哮喘。
2. 抗IL-5通路
靶点：IL-5或其受体（IL-5Rα）。
药物：美泊利单抗（Mepolizumab）、贝那利珠单抗（Benralizumab）。
临床证据：降低血嗜酸性粒细胞，减少60%急性加重（MENSA试验）。
3. IL-4/IL-13双通路抑制
靶点：IL-4Rα（共用亚基）。
药物：杜匹鲁单抗（Dupilumab）。
临床证据：改善肺功能（FEV1↑200ml）和减少口服激素依赖（LIBERTY试验）。
4. TSLP抑制剂
靶点：胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。
药物：Tezepelumab。
临床证据：无论嗜酸粒细胞水平，均降低急性加重（NAVIGATOR试验）。
5. JAK-STAT抑制剂
靶点：JAK1/2（调控IL-4/IL-13信号）。
药物：巴瑞替尼（Baricitinib）。
临床证据：改善中重度哮喘症状（JAGUAR试验）。
四、动物模型与临床研究的局限性
种属差异：小鼠缺乏咳嗽反射，气道结构不同于人类。
慢性化不足：多数模型侧重急性炎症，难以模拟多年气道重塑。
异质性挑战：临床哮喘分型复杂（Th2-high vs. Th2-low），需开发更精准模型。
五、未来研究方向
人源化模型：移植人免疫细胞或气道类器官。
多组学整合：结合单细胞测序和空间转录组解析微环境。
靶向TSLP/IL-33：针对上皮-免疫轴的新型疗法开发。
通过动物模型与临床研究的双向验证，可加速从机制探索到精准治疗的转化，为哮喘患者提供个体化解决方案。
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