胃癌动物模型

胃癌（gastric carcinoma）是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的40%。胃癌的发生由多种因素共同造成，其中最常见的病因包括幽门螺杆菌（Hp）感染，癌前病变、遗传因素、环境和饮食因素等。胃癌的病理类型主要是腺癌，也有鳞状细胞癌、腺鳞癌、类癌、小细胞癌等。按组织结构不同，腺癌还可分为乳头状癌、管状腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌和印戒细胞癌。

胃癌动物模型是研究胃癌发病机制、药物筛选及治疗策略的重要工具。不同造模方法模拟了胃癌的异质性，涉及不同的分子机制和临床转化方向。以下是主要模型的详细阐述：

1. 化学诱导模型

方法：
通过口服或腹腔注射化学致癌剂（如MNNG、MNU）或联合幽门螺杆菌（Hp）感染，诱导胃黏膜逐步癌变。

MNNG（N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍）：溶于饮用水（50–100 μg/mL）自由摄入，持续6–12个月。

MNU（N-甲基亚硝基脲）：周期性灌胃（每周2次，每次20 mg/kg），持续20周。

Hp联合模型：先感染Hp（如SS1菌株），再暴露于MNNG，加速癌变。

机制通路与关键蛋白：

DNA烷基化损伤：MNNG/MNU诱导DNA加合物，激活癌基因（如Ras）或失活抑癌基因（如p53）。

炎症-癌变通路：NF-κB活化促进IL-6、TNF-α释放，导致慢性炎症；COX-2/PGE2通路驱动细胞增殖。

Wnt/β-catenin通路：β-catenin核积累促进EMT（E-cadherin丢失）。

PI3K/AKT/mTOR通路：AKT磷酸化抑制凋亡，促进生存。

相关临床研究：

抗氧化剂（维生素C/E）在MNNG模型中被验证可减少氧化损伤，对应临床试验（NCT03334409）评估其预防效果。

COX-2抑制剂（塞来昔布）在Hp相关模型中抑制肿瘤生长，临床研究显示可降低胃癌风险（Meta分析，PMID 25665857）。

2. 基因工程模型

方法：
通过转基因或基因编辑技术（如CRISPR）构建特定基因突变小鼠。

K19-C2mE小鼠：过表达COX-2（环氧化酶-2）和mPGE2合成酶，自发形成胃腺癌。

p53敲除小鼠：联合MNNG暴露加速胃癌发生。

Cdh1（E-cadherin）条件性敲除：模拟遗传性弥漫型胃癌。

机制通路与关键蛋白：

COX-2/PGE2通路：PGE2通过EP受体激活EGFR/MAPK信号，促进增殖。

EMT通路：E-cadherin缺失导致β-catenin入核，诱导转移表型。

TP53突变：p53失活导致基因组不稳定，抑制凋亡。

相关临床研究：

阿司匹林（COX抑制剂）在K19-C2mE模型中减少肿瘤负荷，对应ASPREE试验（NCT01038583）显示其降低消化道癌症死亡率。

抗EGFR疗法（西妥昔单抗）在p53突变模型中有效，临床研究（NCT01401166）评估其在胃癌中的疗效。

3. 异种移植模型（CDX/PDX）

方法：
将胃癌细胞系（如MKN45、AGS）或患者来源肿瘤组织（PDX）移植至免疫缺陷小鼠（NOD/SCID或NSG）。

皮下移植：简单但缺乏微环境交互。

原位移植：将细胞注入胃壁（内镜或手术），模拟转移。

机制通路与关键蛋白：

血管生成：VEGF高表达促进肿瘤血管生成。

侵袭转移：MMP-2/9介导基底膜降解，Snail/Twist调控EMT。

免疫逃逸：PD-L1表达抑制T细胞活性。

相关临床研究：

抗VEGF药物（贝伐珠单抗）在PDX模型中抑制生长，对应AVAGAST试验（NCT00548548）显示其延长生存期。

PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）在PDX模型中有效，对应ATTRACTION-2试验（NCT02267343）证实其临床获益。

4. 原位诱导模型（手术/内镜辅助）

方法：
通过手术或内镜在胃内直接诱导肿瘤。

MNNG局部注射：胃黏膜下注射高浓度MNNG，加速癌变。

电灼/激光损伤：联合致癌剂促进局部癌变。

机制通路与关键蛋白：

损伤修复异常：TGF-β/Smad通路激活导致纤维化及癌变。

ROS累积：NOX4介导氧化应激，诱导DNA损伤。

5. 自发模型

Mastomys natalensis（非洲多乳鼠）：

自然发生胃类癌，机制与胃泌素过表达相关。

临床转化：质子泵抑制剂（PPI）在模型中减少胃泌素分泌，临床研究提示长期PPI使用或增加胃癌风险（PMID 29573711）。

模型对比与选择建议

胃癌动物模型的选择需结合研究目的（机制探索 vs. 药物筛选）、时间成本及技术条件。化学诱导模型适合长期致癌机制研究，基因工程模型适用于靶向通路验证，而PDX模型在转化医学中更具临床预测价值。未来趋势包括人源化免疫模型（免疫检查点研究）和多基因编辑模型（模拟胃癌异质性）。

需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）